Líder religioso del pueblo de San Juan de los Tewa (tribu perteneciente al grupo de los indios Pueblo). En 1680 encabezó la Revolución Pueblo o Rebelión de Popé contra los españoles en Nuevo México, el levantamiento indígena de mayor éxito en la historia del oeste norteamericano. 

Predicó la resistencia a los españoles y la restauración de la religión y tradiciones de los Pueblo. Popé había sido arrestado, junto a más de 40 líderes religiosos, por practicar "brujería". Fue liberado luego que tres de sus compañeros fueran ejecutados provocando un levantamiento indígena en Santa Fe, Nuevo México, solucionado cuando el gobernador español liberó a los prisioneros. Popé, profundamente ofendido, se dirigió hacia el norte, a Taos, donde se cree planificó la Rebelión. Logró un éxito impresionante, a pesar de las diferencias de idioma y distancia, reunió más de 8.000 guerreros que el 10 de agosto de 1680 atacaron simultáneamente en distintos sitios a los españoles.

El día trece de agosto, todos los poblamientos españoles en Nuevo México habían sido destruidos y se inició un asedio contra Santa Fe. Los indígenas rodearon la ciudad y cortaron el suministro de agua. El 21 de agosto, Antonio de Otermín, gobernador de Nuevo México, que se había atrincherado en el Palacio del Gobernador, salió con todas las fuerzas que disponía y forzó a los rebeldes a retroceder, luego dirigió a todos los pobladores hacia el sur, a El Paso del Norte (hoy Ciudad Juárez). La ciudad quedó abandonada, los pueblo siguieron a los españoles en su retirada sin atacarlos. Habían fallecido 20 frailes franciscanos y 400 colonos. Expulsados los españoles de Nuevo México, Popé trató de borrar la influencia recibida.

Ordenó la destrucción de los objetos y las iglesias cristianas, castigó el hablar español y el uso de apellidos españoles, disolvió los matrimonios realizados según los ritos católicos y prohibió el uso de las herramientas españolas en los cultivos. Su férreo liderazgo, que conservaba el autoritarismo español, debilitó la alianza Pueblo, quienes no tenían tradición de unidad política. En 1692, dos años después de la muerte de Popé, las tropas lideradas por Diego de Vargas reconquistaron Nueva México para España. Sin embargo, la gesta de Popé no fue en vano, los Pueblo tuvieron mayor libertad para realizar sus prácticas religiosas, menor demanda de alimentos y mano de obra y reconocimiento de propiedad legítima de sus tierras.